GRAWITZ TUMOR

BAB II
TUMOR GRAWITZ

I. DEFINISI
Grawitz tumor adalah tumor ganas pada sel epitel yang berasal dari proliferasi sel-sel tubulus.1 Sel tumor ini berbentuk seperti tali, papilla, tubulus, atau sarang. Sel ini atipikal, polygonal, dan besar karena sel ini terakumulasi glikogen dan lipid sehingga sitoplasma sel terlihat jelas dengan inti tetap berada di tengah sel dan membran sel yang jelas. Beberapa sel tumor mungkin terlihat lebih kecil dengan eosinophilic sitoplasma, sel menyerupai tubular normal. Stroma berkurang tetapi terdapat vaskularisasi. Tumor tumbuh besar sehingga menekan parenkim di sekitarnya menghasilkan sebuah pseudocapsule.1,4
II. ETIOLOGI
Beberapa faktor lingkungan dan genetik telah diteliti sebagai penyebab yang mungkin untuk grawitz tumor, yaitu :2,3
• Karsinoma sel ginjal dapat terjadi seiring pertambahan usia dan lebih sering terjadi pada laki-laki
• Merokok dua kali resikonya untuk mengidap grawitz tumor dan memberikan konstribusi sepertiga dari total kasus yang ada. Perokok yang terpajan kadmium mengalami insiden karsinoma ginjal yang cukup tinggi.
• Obesitas sebagai faktor resiko terutama pada wanita, dimana berat badan yang meningkat memiliki hubungan yang linear dengan peningkatan resiko.
• Hipertensi juga berhubungan dengan meningkatnya insiden karsinoma sel ginjal.
• Phenacetin mengandung analgesia dalam jumlah besar mungkin berhubungan dengan meningkatnya insiden karsinoma sel ginjal.
• Ada peningkatan kejadian penyakit cystic didapat di ginjal pada pasien yang menjalani dialisis ginjal jangka panjang, hal ini menjadi faktor predisposisi kanker sel ginjal.
• Tuberous sclerosis.
• Transplantasi ginjal : pada penyakit renal cystic yang didapat dengan ginjal asli juga mempengaruhi kanker sel ginjal pada penerima transplantasi ginjal.
• VHL diseases : penyakit keturunan ini juga berhubungan dengan kanker sel ginjal

III. EPIDEMIOLOGI

Di Amerika Serikat, kanker ginjal menjadi urutan ke tujuh penyakit terganas pada pria dan urutan ke 12 penyakit terganas pada wanita, mengingat jumlahnya 2,6 % dari total kasus kanker.2 Dengan perbandingan 1,6 : 1 antara pria dan wanita dan sering terjadi pada pasien yang berumur 55-84 tahun. Insidennya meningkat pada usia 40 tahun dan tertinggi pada usia lebih dari 65 tahun. Sekitar 2% dari kasus kanker ginjal yang berhubungan dengan sindrom keturunan. Di Amerika Serikat, 36.160 kasus baru kanker ginjal diperkirakan terjadi pada tahun 2005, banyak yang sedang ditemukan sebelumnya karena ketersediaan luas radiographictesting. Namun demikian, 12.660 kematian dari penyakit ini terjadi pada tahun 2005. Karsinoma sel ginjal ini muncul dari epitel ginjal dan jumlahnya 85% dari kanker ginjal. Seperempat pasien datang dengan penyakit lanjutan, termasuk karsinoma sel ginjal invasif lokal atau metastasis. Selain itu, sepertiga dari pasien yang menjalani reseksi penyakit lokal akan memiliki kekambuhan. Karsinoma sel ginjal lebih sering terjadi pada orang-orang keturunan Eropa Utara (Skandinavia) dan Amerika Utara dibandingkan dengan orang-orang keturunan Asia atau Afrika.3 Di Amerika Serikat, kejadian tersebut telah setara antara kulit putih dan Afrika-Amerika, tapi insiden antara Afrika Amerika meningkat dengan cepat.2,3

IV. PATOLOGI
Tumor ini berasal dari tubulus proksimalis ginjal yang mula-mula berada di dalam korteks, dan kemudian menembus kapsul ginjal. Beberapa jenis tumor bisa berasal dari tubulus distal maupun duktus kolegentes. Biasanya tumor ini disertai dengan pseudokapsul yang terdiri atas parenkim ginjal yang tertekan oleh jaringan tumor dan jaringan fibrosa. Tidak jarang ditemukan kista-kista yang berasal dari tumor yang mengalami nekrosis dan diresorbsi. Fasia Gerota merupakan barier yang menahan penyebaran tumor ke organ sekitarnya.3,4
Gambar 1. Patologi Tumor Grawitz
Pada irisan tampak berwarna kuning sampai oranye disertai daerah nekrosis dan perdarahan, sedangkan pada gambaran histopatologik terdapat berbagai jenis sel, yakni: clear cell (30 – 40%), granular (9 – 12%), sarkomatoid, papiler, dan bentuk campuran (Basuki, 2003). Yang paling sering adalah campuran sel jernih, sel bergranula dan sel sarkomatoid (De Jong, 2000). Inti yang kecil menunjukkan sifat ganas tumor. Sitoplasma yang jernih diakibatkan adanya glikogen dan lemak. Disamping itu di beberapa kasus menunjukkan adanya eosinofilia atau reaksi leukemoid dalam darah dan pada sebagian kecil penderita timbul amiloidosis. Secara makroskopis ginjal terlihat distorsi akibat adanya massa tumor besar yang berbenjol-benjol yang biasanya terdapat pada kutub atas.
Hipernefroma kadang-kadang berbentuk kistik. Hal ini dapat memberikan masalah diagnostik. Tumor biasanya berbatas tegas, tetapi beberapa menembus kapsula ginjal dan menginfiltrasi jaringan lemak perinefrik. Perluasan ke dalam vena renalis kadang-kadang dapat dilihat secara makroskopis sekali-sekali terlihat suatu massa tumor padat meluas ke dalam vena kava inferior dan jarang ke dalam atrium kanan.4

V. PATOGENESIS
Grawitz tumor atau sel karsinoma terjadi pada sel epitel ginjal. Tumor ginjal disebabkan oleh faktor sporadic dan faktor herediter, dari kedua faktor tersebut berhubungan dengan perubahan struktur pada lengan pendek kromosum 3 (3p). Penelitian pada keluarga dengan resiko tinggi terjadinya tumor ginjal menunjukan bahwa terjadinya perubahan genetik pada formasi tumor. Terdapat 4 jenis sindrom yaitu : sindrom von Hippel-Lindau (VHL), (2) Papillary renal carcinoma (HPRC), (3) Oncocytoma dan sel karsinoma chromophobe, dan (4) karsinoma pada sel tubulus kolektivus.
Sindrom von Hippel-Lindau (VHL) jarang terjadi dan merupakan autosomal dominan. Gen suppressor tumor VHL mengalami mutasi pada salah satu allelnya, yang menyebabkan terjadinya lesi focal seperti karsinoma pada sel ginjal karena fungsi normal gen VHL tidak teraktivasi. Dalam keadaan normal gen VHL memproduksi protein VHL yang berfungsi sebagai penekan tumor dan menghambat pertumbuhan sel karsinoma gen VHL juga dapat menghambat gen yang menginduksi hypoxia dengan menginduksi terbentuknya protein pada angiogenesis (vascular endothelial growth factor [VEGF]), pertumbuhan sel (transforming growth factor α[TGFα]), pemasukan glukosa (GLUT-1 glucose transporter) dan menjaga keseimbangan asam-basa (carbonic anhydrase IX [CA9]). Pada sindrom VHL, terjadi mutasi gen atau translokasi kromosum 3p pada fragile 3p14. Kehilangan translokasi kromosum 3p menyebabkan produsi protein VHL terhambat. Ketika Protein VHL ini berkurang atau tidak di produksi maka proliferasi sel epitel menjadi tidak terkontrol. Proliferasi sel yang tidak terkontrol memungkinkan perkembangan tumor yang cepat.
Gambar 2. Tahap Perkembangan Tumor Grawitz

Papillary renal carcinoma (HPRC) merupakan sindrom yang dominan terjadi pada laki-laki dengan perbandingan 5:1. Pada sporadis HPRC terjadi kelainan kromosum 7 yang menyebabkan dupikasi proto onkogen pada 75% kasus. Terdapat dua tipe tumor pada sporadis HPRC yaitu : tipe 1 yang merupakan lesi papil yang dikelilingi oleh sel kecil dengan sitoplasma yang pucat dan tipe 2 merupakan lesi papil yang dikelilingi sel besar dengan sitoplasmanya banyak sel eosinofil. Pada herediter HPRC terjadi pada autosomal dominan yang berhubungan dengan multifocal HPRC. Mutasi terjadi pada kromosum 7 dan encode MET, yang merupakan reseptor tirosin kinase yang normalnya diaktivasi oleh faktor pertumbuhan hepatosit. MET reseptor tirosin kinase mengaktivasi asam aminno yang merupakan cabang mutasi, yang menyebabkan terjadinya transformasi seluler.

Oncocytoma dan sel karsinoma chromophobe merupakan tumor benigna dimana oncytoma berasal dari tipe A intercalated sel dari tubulus kolektivus dan chromophobe berasal dari tipe B intercalated sel. Oncytoma dan chromophobe sering terjadi pada pasien yang menderita sindrom The Birt Hogg Dube(BHD). Pada sindrom BHD terjadi pengkodean protein follicilin, yang merupakan suspek tumor suppressor.
Karsinoma pada sel tubulus kolektivus merupakan jenis tumor yang agresif, karsinoma yang berkembang pada medulla ginjal yang berhubungan dengan sickle sel. Tubulus kolektivus hamper sama dengan sel karsinoma transisional dari urothelium.3,6

VI. MANIFESTASI KLINIS
Pada stadium dini, kanker ginjal jarang menimbulkan gejala. Sedangkan pada stadium lanjut, akan didapatkan tiga tanda trias klasik berupa: nyeri pinggang, hematuria dan massa pada pinggang merupakan tanda tumor dalam stadium lanjut. Nyeri terjadi akibat invasi tumor ke dalam organ lain, sumbatan aliran urin atau massa tumor yang menyebabkan peregangan kapsula fibrosa ginjal. Adapun gejala yang paling banyak ditemukan adalah hematuria (adanya darah di dalam air kemih). Hematuria bisa diketahui dari air kemih yang tampak kemerahan atau diketahui melalui analisa air kemih. Selain itu, juga terjadi tekanan darah tinggi terjadi akibat tidak adekuatnya aliran darah ke beberapa bagian atau seluruh ginjal, sehingga memicu dilepaskannya zat kimia pembawa pesan untuk meningkatkan tekanan darah. Polisitemia sekunder terjadi akibat tingginya kadar hormon eritropoietin, yang merangsang sumsum tulang untuk meningkatkan pembentukan sel darah merah.
Gejala lainnya yang mungkin terjadi:
1. nyeri pada sisi ginjal yang terkena
2. penurunan berat badan
3. kelelahan
4. demam yang hilang-timbul.

Gejala-gejala lainnya adalah anemi karena terjadinya perdarahan intra tumoral. Varikokel akut yang tidak mengecil dengan posisi tidur. Varikokel ini terjadi akibat obstruksi vena spermatika interna karena terdesak oleh tumor ginjal atau tersumbat oleh trombus sel-sel tumor. Untuk mengetahui tanda-tanda metastasis ke paru atau hepar, kita harus menemukan tanda-tanda dari sindroma paraneoplastik, yang terdiri atas sindroma Staufer (penurunan fungsi liver yang tidak ada hubungannya dengan metastasis pada hepar dengan disertai nekrosis pada berbagai area pada liver), hiperkalsemia (terdapat pada 10% kasus kanker ginjal), polisitemia akibat peningkatan produksi eritropoietin oleh tumor, dan hipertensi akibat meningkatnya kadar renin.6

VII. DIAGNOSIS
Pada pemeriksaan fisik, kadang bisa diraba/dirasakan benjolan di perut. Jika dicurigai kanker ginjal, maka dilakukan beberapa pemeriksaan seperti urografi intravena, USG, CT scan. Dengan meluasnya pemakaian ultrasonografi dan CT scan, kanker ginjal dapat ditemukan dalam keadaan stadium yang lebih awal. Selain itu MRI juga bisa memberikan keterangan tambahan mengenai penyebaran tumor. Jika tumornya berupa kista, bisa diambil contoh cairan untuk dilakukan analisa.
Aortografi dan angiografi arteri renalis bisa dilakukan sebagai persiapan pembedahan untuk memberikan keterangan tambahan mengenai tumor dan arteri renalis. Pemeriksaan lain untuk penegakan diagnosis adalah pemeriksaan PIV biasanya dikerjakan atas indikasi adanya hematuria tetapi jika diduga ada massa pada ginjal, pemeriksaan dilanjutkan dengan CT scan atau MRI. Dalam hal ini USG hanya dapat menerangkan bahwa ada massa solid atau kistik

Apabila diagnosis telah ditegakkan, ada yang perlu diperhatikan adalah pembagian stadium. Pembagian stadium dari tumor Grawitz (menurut Robson) ini dibagi menjadi beberapa stadium yaitu:
1. Stadium 1 : tumor masih terbatas di dalam parenkim ginjal dengan fasia gerota masih utuh
2. Stadium II : tumor invasi ke jaringan lemak perirenal dengan fasia gerota masih utuh
3. Stadium III : tumor invasi ke vena renalis/ vena kava atau limfonodi regional. Stadium tiga ini dibagi lagi menjadi menjadi beberapa kelas :
a. IIIA : tumor menembus fasia gerota dan masuk ke v.renalis
b. IIIB : kelenjar limfe regional
c. IIIC : pembuluh darah local
4. Stadium IV : tumor ekstensi ke organ sekitarnya/ metastasis jauh (usus). Stadium empat ini juga dibagi lagi menjadi :
a. IVA : dalam organ sekitarnya, selain adrenal
b. IVB : metastasis jauh (Basuki, 2003).
Sedangkan pembagian yang mengacu kepada TNM pada Tumor Grawitz adalah3,4,5:
1. Tumor primer ( T )
a. T1 Terbatas pada ginjal <2,5>2,5 cm
b. T3 Keluar ginjal, tidak menembus fasia gerota
c. T3a Masuk adren atau jaringan perinefrik
d. T3b Masuk v.renalis/ v.kava
e. T4 Menembus fasia Gerota
2. Node Kelenjar regional/ hilus, para aorta, para kava ( N )
a. N0 Tidak ada penyebaran
b. N1 Kelenjar tunggal >5 cm
VIII. PENATALAKSANAAN
Pasien dengan kanker ginjal dapat diterapi dengan cara operasi, arterial embolisasi, terapi radiasi, terapi biologi, atau kemoterapi. Beberapa juga dengan terapi kombinasi. 3,4,5,6
1). Operasi
Tindakan operasi merupakan perawatan yang paling umum untuk kanker ginjal disebut juga terapi lokal. Suatu operasi untuk mengangkat ginjal disebut suatu nephrectomy. Ada beberapa tipe dari nephrectomy. Tipe tersebut tergantung pada stadium tumor.:
• Radical nephrectomy: Merupakan terapi pilihan apabila tumor belum melewati garis tengah dan belum menginfiltrasi jaringan lain. Ahli bedah mengangkat seluruh ginjal bersama dengan kelenjar adrenal dan beberapa jaringan sekitar ginjal. Beberapa simpul-simpul getah bening di area itu juga diangkat.
• Simple nephrectomy: suatu tindakan operasi yang hanya mengangkat bagian ginjal saja. Beberapa pasien dengan kanker ginjal stadium I merupakan indikasi simple nephrectomy.
• Partial nephrectomy: Suatu tindakan operasi yang hanya mengangkat bagian dari ginjal yang mengandung tumor. Jenis tipe operasi ini digunakan pada pasien yang hanya mempunyai satu ginjal, atau ketika kanker mempengaruhi kedua ginjal.
2). Arterial embolization
Arterial embolization adalah suatu tipe terapi lokal yang menyusutkan tumor. Terapi ini biasanya dilakukan sebelum operasi untuk memudahkan operasi. Ketika operasi tidak mungkin dilakukan, embolization digunakan untuk membantu menghilangkan gejala-gejala dari kanker ginjal.
Dokter memasukan suatu tabung yang sempit (kateter) kedalam suatu pembuluh darah di kaki. Tabung dilewatkan keatas sampai pada pembuluh besar utama (arteri ginjal) yang menyediakan darah pada ginjal. Dokter menyuntikan suatu senyawa kedalam pembuluh darah untuk menghalangi aliran darah kedalam ginjal untuk mencegah tumor bermetastasis.

3). Terapi Radiasi
Terapi radiasi (radioterapi) adalah tipe yang lain dari terapi lokal. Terapi ini menggunakan sinar bertenaga tinggi untuk membunuh dan mempengaruhi sel-sel kanker hanya di area yang dirawat.
4). Terapi Biologi
Terapi biologi adalah tipe dari terapi sistemik. Terapi ini menggunakan senyawa-senyawa yang berjalan melalui aliran darah, mencapai dan mempengaruhi sel-sel di seluruh tubuh. Terapi biologi menggunakan kemampuan alamiah tubuh (sistim imun) untuk melawan kanker.
Pada pasien-pasien dengan kanker ginjal yang metastatis, dokter menyarankan interferon alpha atau interleukin-2 (IL-2 atau aldesleukin).
5). Kemoterapi
Kemoterapi juga adalah suatu tipe dari terapi sistemik. Obat-obat antikanker pada kemoterapi memasuki aliran darah dan beredar ke seluruh tubuh. Meskipun obat-obat anti kanker ini mempunyai banyak manfaat untuk mengobati kanker-kanker yang lain, obat ini kurang efektif pada kanker ginjal. Saat ini, para dokter masih mempelajari obat-obat dengan kombinasi baru yang terbukti lebih bermanfaat.

IX. PENCEGAHAN
Kanker ginjal berkembang paling sering pada orang-orang yang berumur 40 tahun keatas, namun tidak seorang pun mengetahui penyebab pasti dari penyakit ini. Penelitian menunjukan bahwa orang dengan faktor-faktor risiko tertentu lebih mudah terkena kanker ginjal daripada yang tidak. Faktor-faktor risiko yang berikut untuk kanker ginjal:
• Merokok
• Kegemukan
• Tekanan darah tinggi
• Dialysis jangka panjang
• Von Hippel-Lindau (VHL) syndrome
• Pekerjaan
Melalui faktor resiko tersebut kita dapat mengetahui bagaimana cara pencegahan Grawitz tumor ini. Walaupun ada resiko yang tidak dapat kita cegah, namun ada resiko juga yang dapat kita kurangi. Salah satunya dengan gaya hidup, baik pola makan dan pola pikir.

X. PROGNOSIS
Jika kanker belum bermetastasis, maka pengangkatan ginjal dan kelenjar getah bening yang terkena dapat memberikan peluang sembuh yang besar.
Namun, apabila kanker telah menyusup ke dalam vena renalis dan bahkan telah mencapai vena kava, tetapi belum menyebar sisi yang lebih dalam, maka tindakan pembedahan masih bisa memberikan harapan untuk sembuh. Tetapi kanker ginjal cenderung menyebar dengan cepat, terutama ke paru-paru. Sedangkan, apabila kanker telah menyebar ke tempat yang jauh lebih dalam maka prognosisnya buruk karena tidak dapat diobati dengan penyinaran, kemoterapi maupun hormon.3
Pada penderita tanpa disertai metastasis kemungkinan hidup 5 tahun dapat mencapai 70%. Keadaan ini bisa memburuk 15 – 20% apabila vena renalis ikut terkena atau ditemukan perluasan ke dalam jaringan lemak perinefrik. Stadium perkembangan, derajat penyebaran dan derajat keganasan menentukan prognosis.4,5













DAFTAR PUSTAKA

1. Romana. Atlas of Pathology ed.2. Available at: http://www.pathologyatlas.ro/renal-cell-carcinoma-grawitz-tumor-kidney-pathology.php (akses : 6 juni 2010)
2. Sachdeva, Kush. Renal Cell Carcinoma. Available at: http://emedicine.medscape.com/article/281340-overview (akses : 6 juni 2010)
3. Cohen Herbert T, McGovern Francis J. Renal Cell Carcinoma. N Engl J Med, 2005 ; 353:2477-90
4. Kumar V, Cotran R.S, dan Robbins S.L. 2007. Buku Ajar Patologi Robbin . Edisi 7. Jakarta: EGC.
5. Fahmi, Raden. Kanker Ginjal. 2010. http://forum.um.ac.id. (Akses 5 Juni 2010)
6. Price, Sylvia A. 2003. Patofisiologi Konsep Klinis Proses-Proses Penyakit Volume 2 Edisi 6. Jakarta : EGC.